Le syndrome de Rasmussen

Synonymes :
- Epilepsie partielle continue
- Syndrome de KOJEWNIKOW

D'origine mystérieuse, le syndrome de RASMUSSEN est vraisemblablement une maladie auto-immune dégénérative profonde qui apparaît chez l'enfant sain et dont l'évolution est dramatique : hémiparésie, hémiplégie, perte de la parole, en sont l'aboutissement progressif.

La répartition anatomique de l'atteinte est étonnante puisque la maladie détruit le cortex d'un seul hémisphère cérébral. Elle est si rare qu'il n'est pas encore possible d'en étudier la susceptibilité génétique, pas plus que le système HLA impliqué.

Le traitement médical a pour objectif :
- d'arrêter les poussées
- de les prévenir ,
car la maladie se caractérise par des crises d'épilepsie continues qui résistent aux traitements antiépileptiques classiques.

Les principaux médicaments utilisés sont :

- les antiépileptiques :
DIHYDAN . LAMICTAL . RIVOTRIL . EPITOMAX . KEPPRA

- les corticoïdes :
en bolus ou per os

La chirurgie peut être nécessaire . Mais l'exérèse du foyer n'est possible que lorsque la maladie est stabilisée, sinon les risques de reprises évolutives sont certaines. La plasmaphérèse apporte une amélioration passagère dans certaines formes liées à la présence d'anticorps anti-récepteurs du glutamate.


Pour mieux combattre la maladie...
Théodore Rasmussen
A l'aube du III ème millénaire, nous sommes quelques uns à croire au projet d'une association internationale pour lutter contre une maladie encore " mystérieuse " que bien peu de personnes connaissent, pas même les médecins : le syndrome de RASMUSSEN.
Ce site internet devrait nous permettre de répertorier les cas disséminés dans le monde et de mettre en commun nos expériences respectives afin de mieux combattre cette maladie invalidante que l'on peut aujourd'hui stabiliser.

A l'aube du III ème millénaire, nous sommes quelques uns à croire au projet d'une association internationale pour lutter contre une maladie encore " mystérieuse " que bien peu de personnes connaissent, pas même les médecins : le syndrome de RASMUSSEN.

Ce site internet devrait nous permettre de répertorier les cas disséminés dans le monde et de mettre en commun nos expériences respectives afin de mieux combattre cette maladie invalidante que l'on peut aujourd'hui stabiliser.

Le drame que vivent les familles qui y sont confrontées suscite la révolte : " Oui, il faut combattre la maladie, il faut tout faire pour la forcer à reculer et si, par malheur, on rencontre la mort, il faut au besoin faire ressusciter la vie ! Quitte à faire de la médecine " une machine à changer le destin ", disait Jean-Louis BARRAULT dans sa préface à la très belle pièce de théâtre du professeur Jean HAMBURGER, " Le Dieu foudroyé ".

Vous trouverez
la traduction d'un texte rédigé par la Mission de recherche aux USA sous la tutelle de l'Institut National de la Santé de Bethesda de MARYLAND .Ce document témoigne de l'existence d'un questionnement permanent sur le syndrome de RASMUSSEN et les nombreuses publications émanant de différents points du globe le confirment.

Certes, la maladie est là. Elle frappe d'une façon insidieuse des enfants. Elle va les paralyser progressivement. Témoins impuissants, nous sommes confrontés à l'inacceptable, à ce qu'il y a de plus injuste. Il faut tenir bon. Etre dans un scénario gagnant.

Car, les progrès de la recherche en biologie moléculaire, immunologie, épidémiologie, thérapeutique, dévoilent des pistes et suscitent l'espoir.


Quelle en est la cause ?


Décrite en 1895 par KOJEWNIKOW, dont la biographie figure en annexe, l'épilepsie partielle continue est considérée alors comme l'association de crises épileptiques de type Bravais-Jackson avec des myoclonies permanentes. Cette association, très inhabituelle, a été à l'origine d'un débat sur l'unicité du syndrome :

était-il d'origine exclusivement corticale pour les crises somato-motrices et sous-corticales pour les myoclonies, étant donné la réponse parfois différente aux médicaments ?

Les caractères cliniques,
E.E.G., évolutifs, ont permis de distinguer trois groupes d'enfants :

Le 1er groupe: il n'y a pas dans ce groupe d'évolution des symptômes. Les lésions sont stables.

Le 2ème groupe: il regroupe les enfants sujets à une aggravation progressive. Les crises basculent, le plus souvent, dans l'hémisphère controlatéral.

Le 3ème groupe: il regroupe les enfants atypiques atteints d'une encéphalite.

Ces deux derniers groupes comportent des enfants dont le syndrome correspond à celui décrit par
RASMUSSEN en 1958. La vie et l'œuvre de ce chercheur figurent en annexe.

L'électrophorèse des protéines montre parfois des éléments oligo-clonaux des immunoglobulines du liquide céphalo-rachidien qui évoquent un processus inflammatoire. Les données biopsiques révèlent également des infiltrats inflammatoires périvasculaires, la présence d'immunoglobulines et de facteurs du complément au niveau des structures cérébrales atteintes (WHITNEY et al. Neurology 1999).
Si KOJEWNIKOW et les auteurs incriminaient à la fin du XIXème siècle le virus de la tique comme cause la plus courante de l'épilepsie partielle continue, d'autres auteurs : ATKINS, TERRELL, HULETTE, évoqueront en 1994 le cytomégalovirus, l'herpès simplex virus, l'Epstein Barr virus.
De toute façon, un screening systématique est pratiqué. Borrelioses, légionelloses, maladie de Lyme, varicelle, zona, arbovirus, rikettsies, sont recherchés, le plus souvent, vainement .

Alors, comment la maladie débute t-elle ?


Comment expliquer les lésions observées dans le syndrome de RASMUSSEN ?


Au scanner ainsi qu'à la résonance magnétique nucléaire, on observe un élargissement des sillons rolandiques et une dilatation des ventricules.

Comment expliquer cette atrophie?
Y a t - il augmentation du volume hilaire due à une prolifération des astrocytes ?
L'activité électrique pathologique permanente finit-elle par avoir raison des neurones ?
L' hyperexcitabilité des neurones survivants ne conduit-elle pas à leur détérioration irréversible?

Car il a été démontré, chez des nourrissons, qu'un état de mal épileptique tue les neurones et provoque une sclérose de l'hippocampe. Il est moins certain que des crises multiples plus brèves puissent aboutir aux mêmes résultats ,c'est-à-dire à une mort des cellules nerveuses par convulsion, (apoptose).
Certains auteurs soutiennent même la thèse de " la mort et naissance par convulsion " mais au niveau de cellules granulaires dont la neurogénèse persiste à l'âge adulte et dont le bourgeonnement pourrait à son tour favoriser l'épileptogénèse, au contraire des cellules du système nerveux central en général.(Vers une meilleure compréhension de l'épilepsie de James O. Mc NAMARA ; NATURE/VOL.399/SUPPL.24 JUIN) .

La présence d' auto-anticorps GLU R 3 dans certaines formes de RASMUSSEN permet d'expliquer la destruction neuronale mais cette association est retrouvée dans une minorité de cas. Il existe alors une atteinte sélective des astrocytes démontrée sur des cultures mixtes de cortex de rat ;on observe :

- une destruction astrocytaire massive médiée par l'activation du complément, c'est-à-dire un groupe de protéines intervenant dans le contrôle de l'inflammation, l'activation phagocytaire, et la perforation des membranes cellulaires .Ce système peut être activé à la suite d'une interaction avec le système immunitaire ;

- les neurones sont protégés de cette activation par l'expression de protéines régulatrices de l'activité du complément (C.R.P.) notamment la CD 59 " exprimée de manière importante par les neurones alors qu'elle est quasi absente au sein des astrocytes. Son inactivation par des anticorps spécifiques permet d'inhiber l'effet neuroprotecteur constaté sur la population neuronale, qui devient alors aussi sensible que les astrocytes à l'action des anticorps anti-GLU R 3 " (
WHITNEY et Mc NAMARA , J.Neurosci. 2000).

Toujours est-il que les anti-corps anti-GLU R 3 pourraient bien " activer directement le récepteur au glutamate lors de leur accrochage à ce dernier , jouant alors le rôle d'un véritable neurotransmetteur " (TWYMAN et al. , Neuron. 1995).

" Cette activation du récepteur démontrée sur des cultures neuronales suggère que le rôle délétère de l'auto-anticorps puisse se faire par un mécanisme d'excito-toxicité secondaire à une activité glutamatergique excessive, indépendante des éventuelles lésions de nature immune " (He et al., Neuron,1998).

Quelle en est la cause ?


Décrite en 1895 par KOJEWNIKOW, dont la biographie figure en annexe, l'épilepsie partielle continue est considérée alors comme l'association de crises épileptiques de type Bravais-Jackson avec des myoclonies permanentes. Cette association, très inhabituelle, a été à l'origine d'un débat sur l'unicité du syndrome :

était-il d'origine exclusivement corticale pour les crises somato-motrices et sous-corticales pour les myoclonies, étant donné la réponse parfois différente aux médicaments ?

Les caractères cliniques,
E.E.G., évolutifs, ont permis de distinguer trois groupes d'enfants :

Le 1er groupe: il n'y a pas dans ce groupe d'évolution des symptômes. Les lésions sont stables.

Le 2ème groupe: il regroupe les enfants sujets à une aggravation progressive. Les crises basculent, le plus souvent, dans l'hémisphère controlatéral.

Le 3ème groupe: il regroupe les enfants atypiques atteints d'une encéphalite.

Ces deux derniers groupes comportent des enfants dont le syndrome correspond à celui décrit par
RASMUSSEN en 1958. La vie et l'œuvre de ce chercheur figurent en annexe.

L'électrophorèse des protéines montre parfois des éléments oligo-clonaux des immunoglobulines du liquide céphalo-rachidien qui évoquent un processus inflammatoire. Les données biopsiques révèlent également des infiltrats inflammatoires périvasculaires, la présence d'immunoglobulines et de facteurs du complément au niveau des structures cérébrales atteintes (WHITNEY et al. Neurology 1999).
Si KOJEWNIKOW et les auteurs incriminaient à la fin du XIXème siècle le virus de la tique comme cause la plus courante de l'épilepsie partielle continue, d'autres auteurs : ATKINS, TERRELL, HULETTE, évoqueront en 1994 le cytomégalovirus, l'herpès simplex virus, l'Epstein Barr virus.
De toute façon, un screening systématique est pratiqué. Borrelioses, légionelloses, maladie de Lyme, varicelle, zona, arbovirus, rikettsies, sont recherchés, le plus souvent, vainement .

Alors, comment la maladie débute t-elle ?


Comment expliquer les lésions observées dans le syndrome de RASMUSSEN ?


Au scanner ainsi qu'à la résonance magnétique nucléaire, on observe un élargissement des sillons rolandiques et une dilatation des ventricules.

Comment expliquer cette atrophie?
Y a t - il augmentation du volume hilaire due à une prolifération des astrocytes ?
L'activité électrique pathologique permanente finit-elle par avoir raison des neurones ?
L' hyperexcitabilité des neurones survivants ne conduit-elle pas à leur détérioration irréversible?

Car il a été démontré, chez des nourrissons, qu'un état de mal épileptique tue les neurones et provoque une sclérose de l'hippocampe. Il est moins certain que des crises multiples plus brèves puissent aboutir aux mêmes résultats ,c'est-à-dire à une mort des cellules nerveuses par convulsion, (apoptose).
Certains auteurs soutiennent même la thèse de " la mort et naissance par convulsion " mais au niveau de cellules granulaires dont la neurogénèse persiste à l'âge adulte et dont le bourgeonnement pourrait à son tour favoriser l'épileptogénèse, au contraire des cellules du système nerveux central en général.(Vers une meilleure compréhension de l'épilepsie de James O. Mc NAMARA ; NATURE/VOL.399/SUPPL.24 JUIN) .

La présence d' auto-anticorps GLU R 3 dans certaines formes de RASMUSSEN permet d'expliquer la destruction neuronale mais cette association est retrouvée dans une minorité de cas. Il existe alors une atteinte sélective des astrocytes démontrée sur des cultures mixtes de cortex de rat ;on observe :

- une destruction astrocytaire massive médiée par l'activation du complément, c'est-à-dire un groupe de protéines intervenant dans le contrôle de l'inflammation, l'activation phagocytaire, et la perforation des membranes cellulaires .Ce système peut être activé à la suite d'une interaction avec le système immunitaire ;

- les neurones sont protégés de cette activation par l'expression de protéines régulatrices de l'activité du complément (C.R.P.) notamment la CD 59 " exprimée de manière importante par les neurones alors qu'elle est quasi absente au sein des astrocytes. Son inactivation par des anticorps spécifiques permet d'inhiber l'effet neuroprotecteur constaté sur la population neuronale, qui devient alors aussi sensible que les astrocytes à l'action des anticorps anti-GLU R 3 " (
WHITNEY et Mc NAMARA , J.Neurosci. 2000).

Toujours est-il que les anti-corps anti-GLU R 3 pourraient bien " activer directement le récepteur au glutamate lors de leur accrochage à ce dernier , jouant alors le rôle d'un véritable neurotransmetteur " (TWYMAN et al. , Neuron. 1995).

" Cette activation du récepteur démontrée sur des cultures neuronales suggère que le rôle délétère de l'auto-anticorps puisse se faire par un mécanisme d'excito-toxicité secondaire à une activité glutamatergique excessive, indépendante des éventuelles lésions de nature immune " (He et al., Neuron,1998).

Infection et mécanisme auto-immun

La rareté de cette maladie dans le monde prouve à elle seule que le syndrome de RASMUSSEN n'est pas contagieux. De plus l'entourage immédiat n'est pas contaminé.
Il faut donc penser que virus saprophytes et terrain particulier interagissent.

" Le microbe n'est rien, le terrain est tout " disait Claude BERNARD.
Maladie d'origine encore " mystérieuse ", certains virus ont été incriminés : cytomégalovirus, Epstein Barr virus, Herpès simplex virus.

Mais il faut plus songer à un processus auto-immun viral donnant une inflammation du S.N.C.:

Une infection virale peut avoir pour résultat un processus auto-immun donnant une inflammation du système nerveux central, suivi d'une destruction progressive de la matière grise et de la substance blanche. Cette infection virale ne produit ni les symptomes normaux de l'encéphalite ni une inflammation dans le liquide céphalo-rachidien.

Des anticorps au récepteur du Glutamate R3 (GLU R3) ont été trouvés chez ces malades, ce qui indique qu'il y a peut-être une attaque anormale du corps contre ces récepteurs. Cette hypothèse suggère qu'il y a une rupture de la barrière hémato-encéphalique et que les anticorps pénètrent dans le cerveau. Si on suit cette hypothèse, on doit rechercher une blessure à la tête ou des malformations vasculaires chez chaque malade.


Existe-t-il, comme le pense O'Hara (O'Hara.Neuron 11,41-52 1993), un mimétisme moléculaire entre certaines protéines de bactéries pathogènes et celles des récepteurs au glutamate (GLU R3) par analogie de structure, qui pourrait expliquer que le système imunitaire se retourne contre lui-même ?

Il n'est pas inintéressant de rappeler à ce propos "qu'en 1942, plus que le système HLA impliqué
KOPELOFF et coll. ont démontré qu'une attaque immunitaire contre un antigène étranger injecté dans le cortex d'un singe, pouvait déclencher des crises épileptiques et ils ont alors émis l'hypothèse selon laquelle un mécanisme auto-immun pourrait être impliqué dans l'épilepsie se manifestant après une infection ou une lésion cérébrale ".



Un prion peut-il être à l'origine d'un syndrome de Rasmussen ?
Le dosage de la protéine 14-3-3 dans le liquide céphalo-rachidien est-il fiable ?

Intérêt de la quinacrine (antipaludéen) et de la chlorpromazine (neuro leptique) ?

Le diagnostic

Proposition d'un algorithme décisionnel de diagnostic de l'encephalite de Rasmussen

Pathologies à exclure:
-dysplasie corticale (Andermann et al.1987)
-encéphalopathie mitochondriale avec acidose lactique et épisodes stroke-like (Dvorkin et al.1987)
-sclérose tubéreuse (Andermannn et al. 1987
-vasculite cérébrale (Mackworth-Young et Hughes, 1985
-tumeurs (Rich et al. 1985)

L’encéphalite de Rasmussen se caractérise chez l’enfant par:
Sur le plan clinique:
-âge d’apparition en moyenne 5 ans
-des clonies d’un orteil ou d’un pouce
-des crises généralisées tonico-cloniques impliquant le plus souvent un seul côté et suivant le bonhomme de Rolando;
-un déficit neurologique progressif au début ou après le début de l’épilepsie partielle continue, mais avant le début du traitement;

Sur le plan biologique:
-possibilité de bandes oligoclonales ou parfois monoclonales à l’examen du LCR;
-auto anticorps anti-GluR3 dans certains cas et non spécifiques du Rasmussen (épilepsies catastrophiques avec crises réfractaires, Wiendl et al.).
-encéphalite chronique à la biopsie cérébrale;

Au niveau de L’EEG:
-activité delta focale au niveau des régions temporales gauches sans pointe et en l’absence de toute activité critique (Copavilla et al.,1997)
Au niveau radiologique:
-dilatation d’un ventricule
-élargissement des sillons rolandiques.
-atrophie hémisphérique progressive sur le scanner, l’IRM, ou sur les deux, avec ou sans anomalie de densité ou de signal.

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